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  • 硒與健康

    硒是如何在機體內發揮作用的?

    發布日間:2020-09-11   瀏覽次數:1127

    硒是如何在機體內發揮作用的?答案是硒通過硒蛋白發揮生物學作用。

    硒進入機體后,與體內氨基酸共價鍵結合形成硒蛋白來表現其生物學作用,調控機體 的自由基代謝、抗氧化功能、免疫功能、生殖功能、細胞凋亡和激素分泌等。所以說,硒 的功能是通過硒蛋白來表現的(張在香,等,2000)。

    到目前為止,在硒蛋白中只發現兩種含硒的氨基酸(圖 7-1):一種由硒原子取代了 半胱氨酸中的硫原子形成的硒代半胱氨酸(Sec)。構成人體蛋白質的基本氨基酸有 20 種, 因此人們又將硒代半胱氨酸稱為生物體內的第二十一種氨基酸。另一種是由硒原子取代了 甲硫氨酸中的硫原子形成的硒代甲硫氨酸(SeMet)。有的文獻稱“硒代甲硫氨酸”為“硒 甲硫氨酸”。

    這兩種含硒氨基酸統稱為“硒代氨基酸”,它們都參與多種硒蛋白的合成。

    硒蛋白合成是一個非常復雜的生物學過程。原核生物中硒蛋白的合成較簡單,而真核 生物中硒蛋白合成過程十分復雜。在這個過程中,硒代甲硫氨酸可以替代甲硫氨酸摻入到蛋白質分子中,而且這種替代是非特異性的,當生物體內甲硫氨酸不足時,硒代甲硫氨酸 可以被誘導而替代甲硫氨酸參與硒蛋白的合成 ,取代后的硒蛋白活性不會受到影響(程 天德,吳永堯,2004)。而硒代半胱氨酸摻入蛋白質是由密碼子 UGA 介導的翻譯過程(徐 輝碧,等,2002)。即在含有硒代半胱氨酸的蛋白質合成過程中,先由信使核糖核酸(mRNA) 上的 UGA 識別與硒代半胱氨酸結合的轉運核糖核酸(tRNA),再經過復雜的翻譯過程, 將它摻入到蛋白質中,形成含有硒代半胱氨酸的蛋白質而發揮其生物學作用。UGA 是硒 代半胱氨酸的密碼子,它的發現,為硒的生物化學研究開辟了新的天地(王海宏,謝忠忱, 2003)。

    ① tRNA[Ser]Sec:在原核生物合成硒蛋白過程中,有一種 tRNA 既可與絲氨酸(Ser)結合,也可與硒代半胱氨酸(Sec) 連接,這種特殊的 tRNA 是 SelC 基因的產物。為了區別于其他 tRNA,有學者用“tRNA[Ser]Sec”表示,現在也有用“tRNASec” 表示的。

    目前發現人硒蛋白有 25 種:5 種 GPx(GPx1、GPx2、GPx3、GPx4 和 GPx6), GPx1 ~ GPx4 存在于所有哺乳動物中,GPx6 在多個物種中是硒蛋白,但在少數物種中是含 Cys的蛋白質;3種甲狀腺激素脫碘酶(ID1、ID2和ID3);3種硫氧還蛋白還原酶(TXNRD); 硒磷酸合成酶(或硒代磷酸酶 SPS2);以及硒蛋白 F(原名為 15kDa 硒蛋白)、硒蛋白 H、 硒蛋白 I、硒蛋白 K、硒蛋白 M、硒蛋白 N、硒蛋白 S、硒蛋白 O、硒蛋白 P、甲硫氨酸 亞砜還原酶 B(原名為硒蛋白 R)、硒蛋白 T、硒蛋白 V 和硒蛋白 W(哈特菲爾德,等, 2018)。

    研究發現內質網中存在 7 種硒蛋白,分別是 2 型脫碘酶(ID2)、15kDa 硒蛋白、硒 蛋白 M 、硒蛋白 T 、硒蛋白 K 、硒蛋白 S 和硒蛋白 N 。內質網是哺乳動物細胞內重要的 細胞器和最大的膜網絡結構,位于細胞核附近。多種生理或病理情況會引起內質網應激, 現發現內質網應激與多種疾病有關。劉紅梅等(2014)、毋瑞朋等(2014)將這 7 種硒蛋 白在內質網中的功能、在內質網應激中的作用也做了介紹,并指出,目前對這 7 種內質網 硒蛋白的結構與功能研究很有限。加強對它們的結構、功能及在內質網應激應答中的作用 和機理研究,對于全面了解硒的生物功能、闡明內質網應激相關疾病的病理具有重要的科 學意義。

    下面對這些人硒蛋白做一些簡要介紹:

    (1)GPx:該酶于 1957 年由 Mills 和 Randall 首先發現,直到 1973 年才由 Rotruck 證實它是一類含硒酶。這是人類最早發現的硒蛋白。

    低硒為什么對機體健康有如此廣泛的影響? GPx 的發現,初步揭開了這個生命現象 的疑團。

    研究發現,GPx 是哺乳動物體內最豐富的硒蛋白。每一 GPx 分子有 4 個硒原子與之 結合,形成酶分子的活性中心①發揮作用。硒的含量變化將直接影響到該酶的活性,所以, GPx 也叫硒依賴酶。在代謝中,硒參與催化谷胱甘肽(GSH)還原體內的過氧化物(如有 機氫過氧化物 ROOH、過氧化氫 H2O2 等)的反應:

     

    這個反應將代謝過程中生成的有毒性的過氧化物還原成無毒的物質,從而消除過氧化物對正常組織的破壞作用(黃開勛,等,2009)。故 GPx 是機體非常重要的過氧化物分解酶, 能有效保護細胞及其他敏感生物分子(如DNA、蛋白質、脂質體等)免受氧自由基的損傷(程 彩虹,等,2013)。

    解釋:① 酶分子活性中心,是指酶分子結構中能發生空間結構改變的那部分結構。它能和底物特異性結合并將底物轉化 為產物,生物化學將這一區域稱為酶的活性中心。

    目前,國內外文獻對 GPx 報道比較零散。華中科技大學甘璐教授比較全面和系 統地概括了該酶的類型與功能(黃開勛,等,2009)(參見表 7-1)。

     

    但Brigelius-Flohé和Kipp兩位學者(2009)認為,并不是所有GPx都有防癌、抗癌作用, GPx2 在腫瘤的起始階段具有抗炎抗腫瘤作用,在腫瘤形成后,又支持腫瘤生長,所以, GPx2 可能具有抗癌、致癌的雙重性。

    (2) 甲狀腺激素脫碘酶:劉紅梅教授在《硒的化學、生物化學及其在生命科學中的 應用》中對該酶的合成、功能等有詳細描述。這里只做一簡要介紹:

    含硒的脫碘酶又稱碘甲腺原氨酸脫碘酶(ID),早已被科學家所知。該酶分為三種類 型:Ⅰ型(ID1)、Ⅱ型(ID2)、Ⅲ型(ID3)。

    脫碘酶的功能是調節甲狀腺素的代謝:將活性低的 T4 轉化為活性高的 3,5,3'- 三碘甲狀腺氨酸(T3),再將活性高的 T3 轉化為無活性的 rT3、3,3'- T2。硒是脫碘酶的必需 組成成分(夏弈明,1993)(參見“12.3 現代科學證明甲狀腺病還與缺硒密切相關”)。

    同時,該酶對胚胎發育也至關重要,在胚胎、新生兒和兒童期介導細胞增殖和分化。先天 性甲狀腺功能減退癥主要是甲狀腺激素合成和分泌的缺陷導致甲狀腺激素缺乏,進而引起 呆小癥,表現為身材矮小,精神發育遲緩(郭翠翠,2014)。

    ID2是目前研究得最清楚的內質網硒蛋白。它能夠催化3,5,3',5'-四碘甲腺原氨酸(T4) 轉化為有生物活性的 T3。在人體內,ID2 是垂體前葉、甲狀腺、骨骼、心肌、胎盤和棕色 脂肪組織中 T3 的重要來源,是成人中樞神經系統中唯一的 5'- 脫碘酶。

    (3)硫氧還蛋白還原酶(TrxR,TXNRD):TrxR 主要存在于胞漿、線粒體、肝臟 等中,其中 TrxR3 在睪丸呈高表達。該酶具有多種生物活性,能調節機體的氧化還原、 防御氧化損傷、調節細胞生長與增殖、參與信號轉導和調節免疫應答等(黃開勛,等, 2009)。

    據劉瓊等(2009)的綜述,TrxR 對腫瘤的發生具有雙重效應。在腫瘤發生之前,TrxR 能抗氧化損傷、保護細胞、防止癌變。然而,一旦腫瘤形成,腫瘤的發生依賴于 Trx/TrxR 系統脫氧核糖核酸的補給,TrxR 就具有促腫瘤形成活性,腫瘤細胞中 TrxR 成倍增長。因此, TrxR 在與癌癥的關系上具有雙重性,既能提高 p53 蛋白①的穩定性,抑制腫瘤增殖,也能通 過硫氧還蛋白與凋亡信號調節激酶 1(ASK1)結合,抑制腫瘤細胞凋亡。TrxR 成了腫瘤的 特異性標志物之一,是癌癥治療的一個新靶點。北京大學曾慧慧教授研究團隊以該酶為靶標, 設計和合成了新型含硒抗癌藥物乙烷硒啉(BBSKE)。該藥物對多種腫瘤細胞中 TrxR 起到 有效的抑制作用,目前正在進行二期臨床試驗(陳寶泉,等,2011)。

    TrxR 還與艾滋病、自身免疫性疾病、感染性疾病和遺傳性疾病的發生和發展密切相關, 是潛在的干預治療靶點(黃開勛,等,2009)。

    (4)硒蛋白 P(SelP,SELENOP):SelP 是 Burk 等發現、Tappel 命名的。1987 年 Burk 首次用單克隆抗體分離純化了大鼠血漿的 SelP。1993 年又從人的血漿中分離純化了 人的 SelP,故 SelP 亦叫血漿蛋白,是血漿中最豐富的硒蛋白,在腦、肝和睪丸中高表達, 在調節體內硒平衡和運輸中起關鍵作用。動物實驗顯示,SelP 為一種硒轉運蛋白,為大腦 和睪丸組織轉運硒(張在香,等,1998;夏弈明,等,2011;潘利斌,等,2017)。它還 是一種氧化還原酶,起著抗氧化作用;對重金屬毒性有重要拮抗作用;對精子產生和雄性 生殖具有重要作用等等等。

    目前,除少數硒蛋白外,人們對大多數硒蛋白的生物學功能以及表達和調控細節還不 完全了解,甚至很不了解,許多還有待今后去探索。所以,科學工作者對硒蛋白的研究有 著極其廣闊的空間(徐輝碧,等,2002;夏弈明,2011)。

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